En 1622, Descartes estime sa fortune suffisante pour ne pas avoir à travailler ; il règle ses affaires de famille et recommence à voyager, visitant l'Italie. De l'été 1625 à l'automne 1627, Descartes est de nouveau en France. Il rencontre le père Marin Mersenne à Paris et commence à être connu pour ses inventions en mathématique. Il fréquente le monde, cherche la compagnie des savants et se bat en duel. Mais, à l'automne 1627, chez le nonce du pape, le cardinal de Bérulle lui fait obligation de conscience d'étudier la philosophie. Il part alors à la campagne, en Bretagne, pendant l'hiver 1627 - 1628.
C'est de cette époque (1622 - 1629) que datent divers traités de mathématiques (sur l'algèbre, l'hyperbole, l'ellipse, la parabole) connus par le journal de Beeckman, et d'autres petits traités qui sont perdus. L'œuvre la plus importante de cette période s'intitule les Règles pour la direction de l'esprit.
Cherchant la solitude, il décide de s'installer dans les Provinces-Unies ; il y fait d'abord un bref séjour (à l'occasion duquel il va voir Beeckman), mais revient probablement à Paris pendant l'hiver 1628, puis s'installe définitivement en Hollande au printemps 1629. Sa vie va alors être entièrement consacrée à l'étude. Il s'inscrit à l'Université de Franeker. Il continue pourtant de se déplacer (de 1629 à 1633 : Franecker, Amsterdam, Leyde, Deventer). Souhaitant ne pas être dérangé, il n'indique jamais sur ses lettres le vrai lieu où il se trouve, mais donne le nom de quelques villes.
À Amsterdam, Descartes vit au centre de la ville, dans la Kalverstraat, le quartier des bouchers, ce qui lui permet de faire de nombreuses dissections. Il rencontre des savants : Reneri, Hortensius, Plempius, Schooten, etc. Ses rencontres, comme sa volonté de vivre solitaire, sont ainsi toujours subordonnées à sa passion de la recherche. Il commence en 1629 un Traité de métaphysique (aujourd'hui perdu), mais il ne semble pas que ses pensées se soient encore dirigées vers les thèses des Méditations métaphysiques. S'il formule néanmoins le 15 avril 1630 sa théorie de la création des vérités éternelles, c'est qu'il s'interroge sur la place de la science ; sa métaphysique se développe ainsi d'après ses réflexions de physique, et il ne tire pas encore au clair tous les fondements qui seront exprimés dans ses ouvrages ultérieurs.
Mais Descartes s'occupe également de mathématiques : il tente de réformer le système de notation et introduit l'usage des lettres de l'alphabet latin. C'est en 1631, quand Gollius lui proposa le problème de Pappus, qu'il découvre les principes de la géométrie analytique. Il commence les Météores à l'occasion de l'observation des parhélies (observations faites à Rome, en 1629). Il étudie l'optique, découvre les lois de la réfraction, et achève la rédaction de la Dioptrique. Enfin, Descartes veut expliquer tous les phénomènes de la nature : il étudie les êtres vivants et fait de nombreuses dissections à Amsterdam pendant l'hiver 1631 - 1632. De là viendront le Monde et le Traité de l'homme. Les observations anatomiques de Descartes nous sont connues par les copies de Leibniz et des fragments (Excerpta anatomica, Primae cogitaniones circa generationem animalium, Partes similares et excrementa et morbi, ce dernier daté de 1631). Mais les dates de certains textes sont incertaines (pour certains jusqu'à 1648 peut-être).
Les lettres de cette période vont le montrer occupé de science ; on trouve néanmoins quelques remarques d'esthétique sur la musique. Elles nous renseignent également sur son caractère susceptible et dur, méprisant l'irrésolution. Dans sa lettre à Mersenne du 4 novembre 1630, Descartes dit songer à faire un traité de morale. Il faut noter que Mersenne se trouvait au centre d'un réseau de mathématiciens et de scientifiques de nombreux pays (voir sa biographie).
En novembre 1633, Descartes apprend que Galilée a été condamné. Il renonce alors à publier le Traité du monde et de la lumière qui ne paraîtra qu'en 1664.
Le Saint-Office, le 24 février 1616, avait condamné les propositions : Sol est centrum mundi et omnino immobilis motu ; en 1620, un décret de la Congrégation des cardinaux avait autorisé de supposer le mouvement de la Terre par hypothèse. Mais l'ouvrage de Galilée, Dialogo sopra i due massimi sistemi del mondo (le dialogue sur les deux grands systèmes du monde), fut condamné le 22 juin 1633. L'hypothèse du mouvement de la Terre selon le modèle copernicien (héliocentrisme) ne pouvait être prise en compte que s'il était clair que l’analyse était effectuée dans une perspective purement mathématique.
Descartes reçoit de Beeckman l'année suivante (1634) le livre de Galilée qui lui valut cette condamnation. Il décide alors de donner une autre orientation à son œuvre : ce sera le Discours de la méthode (en 1637) et les essais qui le suivent, en particulier les Méditations métaphysiques (1641) et les Principes de la philosophie (1644).
À la fin de 1633, Descartes quitte Deventer pour Amsterdam ; en 1635, il est à Utrecht. Il passe ensuite à Leyde (où il avait déjà été en 1630) et s'arrête à Santpoort en 1637.
Descartes et la reine Christine.
Descartes et la reine Christine.
De 1637 à 1641, Descartes vit principalement à Santpoort. Il fait venir auprès de lui Hélène, la servante et amie dont, en 1635, il a eu une fille, Francine. Mais Francine meurt en septembre 1640, laissant à Descartes « le plus grand regret qu'il eût jamais senti de sa vie ». Un mois plus tard, Descartes perd son père, âgé de soixante-dix-huit ans et qui était le doyen du Parlement de Bretagne. Le 31 mars 1641, il s'installe dans le petit château d'Endegeest, agrémenté d'un beau jardin, de vergers et de prairies. C'est là qu'il recevra l'abbé Picot, l'abbé de Touchelaye, le conseiller Jacques Vallée Desbarreaux et de nombreux amis.
En 1641, il répond aux objections de Hobbes contre ses Méditations métaphysiques. En 1643, il rencontre Élisabeth de Bohême, fille de l'électeur Palatin détrôné en exil en Hollande, et commence une abondante correspondance, qui aboutira au Traité des Passions (1649). Il fait trois séjours en France (1644, 1647 et 164
. C'est au cours du second qu'il rencontrera Pascal et qu'il lui inspirera les expériences du Puy-de-Dôme sur la pression atmosphérique. En 1650, il accepte l'invitation de la reine Christine à Stockholm ; la rigueur du climat et l'horaire matinal de ses entretiens avec la reine (5 heures) sont pour lui inhabituels et ont raison de sa santé. Il meurt d'une pneumonie le 11 février 1650.
En 1667, les restes de Descartes furent rapatriés en France. Depuis 1819, sa tombe est à l'église Saint-Germain-des-Prés, à Paris. Bien que la Convention nationale, en 1792, ait projeté de transférer ses cendres au Panthéon de Paris avec les honneurs dus aux grands hommes, ses restes sont, deux siècles plus tard, toujours « coincés » entre deux autres pierres tombales - celles de Jean Mabillon et de Bernard de Montfaucon - dans une chapelle abbatiale de l'église Saint-Germain-des-Prés, à Paris. L'arrêté de la Convention n'a toujours pas été appliqué.